乐鱼在线官网|首页 >健康 >神经 >

帕金森症新靶点——CD95

乐鱼在线官网|首页 帕金森帕金森治疗常见神经科疾病 2021-12-19 01:49

帕金森症(parkinsondisease)是目前老年人群中十分常见的一类神经退行性疾病,而目前的医疗水平并不能有效治疗这类疾病。神经炎症被认为是神经退行性疾病中的关键因素。中枢神经系统中的小神经胶质细胞以及浸润的外周淋巴细胞对神经系统中多巴胺能神经元(DN)的退化具有非常重要的影响。然而,神经细胞的炎症反应是如何影响其存活以及引发神经退行性疾病仍不清楚。

CD95L是炎症反应中的关键调控分子,同时它也是细胞凋亡的“调控开关”。以前的研究认为CD95L可能与神经细胞表面的CD95结合激活下游的细胞凋亡信号。然而之前在神经退行性小鼠模型上面进行的CD95L或CD95全细胞敲除实验得出的结果却十分不稳定。

最近,来自德国海德堡大学癌症研究中心的AnaMartin-Villalba课题组通过组织特异性CD95/CD95L敲除小鼠模型对这一信号在神经退化中的做出做了相关研究。

首先,为了研究在DN中CD95L/CD95的功能,作者构建了在DN中CD95特异性敲除的小鼠。然后利用MPTP(一种神经毒素,可以诱导小鼠产生神经退行性疾病)进行刺激。结果显示,相比于PBS处理组,在MPTP刺激之后,对照组小鼠(CD95f/f)以及DN特异性CD95敲除小鼠(CD95f/f;DATcre)均表现除了严重的神经退化症状,组织中的多巴胺分泌量也明显降低。这一结果与之前的研究相符,即说明了DN中的CD95信号对于神经细胞的退化并无明显影响。

由于神经退化伴随着大量的免疫细胞迁徙,而CD95信号是免疫细胞激活过程中非常重要的信号,因此,作者希望了解免疫细胞中的CD95在神经退化过程中的作用。作者构建了髓系(免疫细胞)特异性的CD95敲除小鼠,并利用MPTP进行诱导。结果显示,相比于对照组小鼠,突变小鼠神经退化的症状得到了明显的缓解(存活的神经元数目得到提升),另外,在神经组织中CD11b阳性的免疫细胞数量也得到了明显下降。这一结果说明,CD95信号调节了在PD发生过程中免疫细胞向神经组织迁移的效应。

之后,作者利用一类工程化的蛋白(CD95-Fc)APG-112,用于中和CD95的活性。通过MPTP诱导实验,作者发现在有APG112存在的情况下,小鼠的症状得到了明显的缓解:存活神经元数量上升,多巴胺分泌量上升,而且组织中浸润的免疫细胞数量得到了减轻。这一实验结果验证了上述关于CD95功能的猜想。

接下来,作者通过骨髓移植实验(将CD95髓系特异性敲除小鼠的骨髓细胞导入经过辐射处理的野生型小鼠体内,构建形成嵌合体小鼠),并重复了上述实验,结果与之前相符。

综上,作者利用组织特异性的CD95敲除小鼠解释了CD95在PD疾病发生过程中的作用,即通过促进免疫细胞的浸入而加重PD的症状。

声明:文章来自乐鱼在线官网|首页[www.xppseo.com],转载请注明出处!

友情链接:
网站地图 | 京ICP备0207354号-1 | sitemap.xml |

乐鱼在线官网|首页  版权所有 © 2020-2027